3月已經結束，信達生物、君實生物、百濟神州等代表著中國頭部創(chuàng)新能力的創(chuàng)新藥企紛紛公布了上一年度業(yè)績。信達PD-1進入醫(yī)保后賣了22.9億元，百濟神州PD-1上市首年銷售額10.55億元……隨著國內頭部Biotech們的首個產品上市銷售，銷售團隊、生產線等配套能力的建設也接踵而至，頭部Biotech正在邁向Biopharma。
那么，從年報來看，他們的發(fā)展狀況如何？各企業(yè)的長板在哪？更深一層次，中國創(chuàng)新藥將往何處發(fā)展？E藥經理人根據2020年中國醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)100強（以下簡稱“創(chuàng)新100”）名單，從第一梯級的企業(yè)中篩選出了百濟神州、信達、君實、再鼎、和黃醫(yī)藥、基石以及微芯生物等7家已經公布年報的創(chuàng)新藥企，試圖從中找到答案。
總體來看，7家企業(yè)2020年營收最高的信達生物38.43億元，但銷售費用和研發(fā)投入最高的則是百濟神州，分別為6億美元（約合39.43億元）、12.95億美元（約合85.11億元）。對比三家上市PD-1產品的企業(yè)，不難發(fā)現，PD-1占據了三家企業(yè)的主要收入來源。
2020年信達生物總營收38.43億元，包括23.67億元的產品銷售收入以及14.76億元的授權收入。具體產品的收入，信達生物只公布了PD-1信迪利單抗的銷售額22.89億元，較上一年增長125.4%，占據產品收入的96.7%，占總營收的59.6%，可以看出，作為2019年醫(yī)保談判唯一進入的PD-1產品，進入醫(yī)保目錄的影響之大。2020年，信達生物還相繼上市了貝伐珠單抗、阿達木單抗以及利妥昔單抗三款生物類似藥，三款產品銷售總額不足一億元。在研發(fā)投入上，信達生物2020年也持續(xù)增長，研發(fā)開支18.52億元，較上一年同比增長43%。相較于信達生物，百濟神州和君實PD-1產品的銷售額都在10億元左右。百濟神州2020年財報顯示，全年總營收3.09億美元（約合20.3億元），其中10.55億元來自PD-1替雷利珠單抗，2.7億元來自澤布替尼在美國的銷售額，兩款產品都是首年上市，兩款自研產品的收入約占產品總收入的65.27%，其余將近40%的產品收入一部分來自于收購新基在中國的商業(yè)化團隊所獲得的來那度胺、注射用紫杉醇以及注射用阿扎胞苷在中國的商業(yè)化收入，另一部分則來自于從安進license in的地舒單抗，2020年底，地舒單抗通過醫(yī)保談判進入了醫(yī)保目錄。在研發(fā)費用上，百濟神州再度驚人，12.9億美元（約合59.9億元）再創(chuàng)歷史新高，較上一年增加39.16%。君實生物2020年總營收15.95億元，同比增長105.77%，其中產品收入11.02億元，特瑞普利單抗銷售收入10.03億元，幾乎占據產品收入的全部。君實生物的研發(fā)投入也同樣高昂，17.78億元較上年同比增長87.93%。值得關注的是，2020年底進行的醫(yī)保談判中，百濟神州、君實以及恒瑞的PD-1也悉數進入醫(yī)保目錄。至此，4款國產PD-1全部進入醫(yī)保后，價格不再重要競爭力，適應證與海外商業(yè)化登上舞臺。在適應證方面，4家企業(yè)進入醫(yī)保目錄的適應證分別為：百濟神州是尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤2個適應證；君實是黑色素瘤1個適應證；信達是霍奇金淋巴瘤1個適應證；恒瑞是霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、晚期食管鱗癌以及晚期非小細胞肺癌4個適應證。醫(yī)保之外，尿路上皮癌、鼻咽癌、非小細胞肺癌等也都在各家的在研管線之中，國盛證券統(tǒng)計，截至2021年初，恒瑞醫(yī)藥有15項PD-1的三期臨床，君實生物有13項，百濟神州有11項，信達生物有4項。在“出?！狈矫?，君實生物已經于海外公司達成商業(yè)化合作布局了美國與加拿大；百濟神州與諾華合作布局了美國、加拿大、墨西哥以及歐盟地區(qū)；信達授予了禮來全球市場的權益，目前非小細胞肺癌適應證已在美國進行至臨床一期；恒瑞則正在自主進行包括美國在內的全球多中心臨床試驗，又將在韓國的開發(fā)與商業(yè)化權利授予了一家韓國公司。和黃醫(yī)藥、基石、微芯以及再鼎的業(yè)績模式則各不相同。和黃醫(yī)藥2020年總收入2.28億美元（約合14.98億元），同比上一年增長11.27%，其中產品收入3020萬美元，主要來自于呋喹替尼的授權與銷售費用。據悉，呋喹替尼于2018年在中國首次獲批上市，用于三線治療結直腸癌，并進入醫(yī)保目錄。此前禮來擁有在中國商業(yè)化的獨家權利，并與和黃醫(yī)藥合作在中國推廣該藥物，2020年7月，和黃收回呋喹替尼在中國的所有權益。2021年1月，和黃醫(yī)藥的第二款產品索凡替尼在國內獲批上市，上市后兩個月銷售額約490萬美元。和黃醫(yī)藥2020年研發(fā)費用1.75億美元，較上一年同比增長100%。另一家在納斯達克上市的再鼎2020年總收入為4900萬美元（約合3.22億元），主要來自于兩款產品的銷售額，分別為尼拉帕利3210萬美元以及愛普頓1640萬美元。2020年再鼎的研發(fā)投入為2.227億美元（約合14.59億元）。基石2020年總收入為10.39億元，全部來自于授權費用。2021年3月，基石迎來了產品的集中收獲，阿伐替尼和普拉替尼相繼獲批上市。2020年，基石研發(fā)費用14.05億元，較上一年增長了900萬元。微芯生物2020年總收入2.69億元，同比增長55%，其中72%來自于西達本胺，西達本胺全年銷售額2.45億元，同比增長20.98%。而微芯生物的研發(fā)支出僅有9200萬元，但銷售費用為1.19億元。年報中還顯示，微芯生物的西格列他鈉片已經獲得藥監(jiān)局上市申請受理，預計2021年獲批上市，但2020年12月，微芯生物將其在國內河南、浙江、江蘇等19個省市的商業(yè)化權利以1億元人民幣的獨家授權許可費用和不超過 1.2億元的銷售里程金授權給了海正藥業(yè)，期限10年。產品已經上市，營收已經實現，頭部Biotech們已逐漸從生物技術公司轉向生物制藥公司。在E藥經理人推出的2021中國醫(yī)藥產業(yè)新年展望會上，興業(yè)證券董事總經理、研究院副院長、醫(yī)藥行業(yè)首席分析師徐佳熹博士曾表示，中國醫(yī)藥行業(yè)已逐漸形成Biotech、Biopharma、Big pharma三類公司。一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到銷售上市，需要公司具備在立項、臨床、注冊、準入、市場、銷售6個方面具備很強的能力，而目前這6大能力主要是Big pharma才具備。所以一家Biotech公司想要成為Biopharma甚至是Big pharma，需要在這6個方面加強。從君實生物的年報中可以看出，該公司正在增強這6個方面的能力。
圖?|君實生物研發(fā)模式（來源：君實生物2020年年度報告）而從上市產品數量、生產能力和銷售能力來看，各家公司也交出了不同的“答卷”。目前，百濟神州已有2款自研產品、4款引進產品上市。信達生物繼2018年12月達伯舒正式獲批后，在2020年迎來3款新藥產品獲批上市，使得信達生物成為唯一一個在成立九年內就有4款抗體生物藥在中國上市的生物制藥公司。基石藥業(yè)、微芯生物、和黃醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥均有2款產品上市，君實生物也迎來了首款上市產品。產能方面，百濟神州目前已有產能30000升。該公司廣州生物藥生產基地第一階段和第二階段的生產能力為24000升，第三階段預計另加40000升，預計到2022年上半年總產能將達64000升。信達生物在2020年總產能由5000升擴展至24000升。據信達生物透露，新的生產工廠（M2基地）竣工后，該公司總產能將擴增到60000升。君實生物分別在蘇州和上海擁有2個生產基地。其中，蘇州吳江生產基地擁有產能3000升；上海臨港生產基地一期項目擁有產能30000升。君實生物也表示，會根據目前在研產品管線的研發(fā)進度，進一步擴展其產能。據再鼎醫(yī)藥官網介紹，目前再鼎醫(yī)藥在蘇州擁有用于小分子口服固體制劑和大分子中試生產的兩座工廠。小分子工廠每年可生產硬膠囊劑約2000萬粒，片劑約5000萬片。大分子工廠用于生產生物制劑臨床試驗報批產品及材料，生產面積4200平方米，采用GE Flexfactory一次性生產線。微芯生物在成都建立了生產基地。其中，一期西格列他鈉車間已竣工驗收；二期西奧羅尼車間已完成廠房、生產及輔助設施工程建設；三期包括腫瘤和非腫瘤針劑車間以及腫瘤和非腫瘤抗體藥生產車間項目已啟動。和黃醫(yī)藥的蘇州工廠更新了索凡替尼的藥品生產許可證，并耗資1.3億美元（約8.5億元）在上海建立創(chuàng)新藥生產基地，預期該生產基地的小分子藥品產能可達現有蘇州生產基地的五倍。此外，和黃醫(yī)藥還計劃在未來于上海生產基地建立規(guī)?；纳镏苿┥a能力。基石藥業(yè)在2020年全年業(yè)績報告中未披露其產能。其中，百濟神州2020年銷售成本為7066萬美元（約4.66億元），銷售、一般及行政管理費用為6.0018億美元（約39.4億元）。對于銷售、一般及行政管理費用的增加原因，百濟神州表示，主要歸因于員工人數的增加，部分歸因于商業(yè)團隊規(guī)模的擴大、專業(yè)服務費的提高和包括銷售和市場營銷、市場準入研究和促銷活動在內的外部商業(yè)費用的增加。信達生物2020年銷售及市場推廣費用達13.4億元，銷售及市場推廣團隊由2019年年底的688人增加到2020年年底的1284人。君實生物的商業(yè)化團隊超過900人，主要負責特瑞普利單抗及其他在研藥品的商業(yè)化。該公司營銷團隊由市場部、銷售部、渠道及準入部、產品醫(yī)學事務部和運營部等5個團隊組成，產品滲透范圍擴增至約300個城市的約1500家醫(yī)院和1100多家藥房。再鼎醫(yī)藥2020年的銷售及管理費用為1.113億美元（約7.3億元），相比2019年的7020萬美元（約4.6億元）有大幅增長。對于銷售及管理費用增加的原因，再鼎醫(yī)藥表示，主要由于新增商業(yè)化團隊工資及工資相關開支和再鼎醫(yī)藥持續(xù)在中國擴展其商業(yè)經營的相關成本所致。目前，再鼎醫(yī)藥從事商業(yè)化工作的員工為592人。和黃醫(yī)藥在中國的自有腫瘤藥物商業(yè)化團隊已從2019年年底約90人擴大至超過420人，覆蓋2300多家腫瘤醫(yī)院和2萬多名腫瘤科醫(yī)生。基石藥業(yè)2020年度銷售開支約為1.42億元。目前，基石藥業(yè)銷售團隊約200人，計劃于2021年年底前增加至300人，全面覆蓋4個主要腫瘤學領域、超過400家醫(yī)院和大約100個城市。微芯生物的銷售則更凸顯“細節(jié)”。該公司設立了腫瘤產品事業(yè)部專門負責西達本胺的學術推廣和銷售，其中腫瘤產品事業(yè)部下設銷售部5個大區(qū)。為了西格列他鈉的上市銷售，該公司又專門設立了代謝病產品事業(yè)部。此外，該公司還成立了產品戰(zhàn)略與商務拓展部，加速在引進品種和自主開發(fā)產品的境外商業(yè)合作方面的布局。綜合來看，這7家公司在三方面均有所布局，而非只注重某一環(huán)節(jié)。03 未來：熱門賽道依舊擁擠，多領域布局成“差異化”已上市的產品決定著公司未來的營收能力，而在研產品則決定著由誰決定未來。對于已上市的產品，多家公司選擇走向國際化和擴大適應癥。百濟神州的百悅澤已在全球遞交20多項上市申請，涵蓋40多個國家和地區(qū)。百澤安也在海外市場遞交首項上市申請，進一步開啟海外商業(yè)化步伐。百澤安除了已獲批的3項適應癥及2項正在審評中的上市申請外，還有10項臨床試驗已進入臨床三期，未來將獲得更多適應癥批準。卵巢癌新藥帕米帕利也已在國內提交上市申請，可能在2021年上半年獲批。百濟神州也在年報中表示，預計到2021年底將擁有至多12款抗腫瘤商業(yè)化產品。從百濟神州的在研管線來看，其未來挑選的“主戰(zhàn)場”還是在腫瘤領域，并且計劃做的更深更廣。
圖?|?百濟神州在研管線（來源：百濟神州官網）適應癥方面，百濟神州布局了白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、輸卵管癌等多種血液瘤和實體瘤。靶點方面，既覆蓋了PD-1/PD-L1、BTK、PARP1、PARP2、TIGIT等熱門靶點，又涵蓋了BCL-2、OX40、HPK1等不算擁擠的賽道。相比之下，君實生物的在研管線數量則更多。目前，君實生物產品管線已達30項在研產品，包括28個創(chuàng)新藥，2個生物類似藥。其覆蓋領域包括腫瘤、代謝疾病、自身免疫疾病、感染類疾病、神經系統(tǒng)五大治療領域，產品類型也從單抗擴展至小分子藥物、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙功能融合蛋白、細胞治療等。
圖?|?君實生物研發(fā)管線進展（來源：君實生物2020年度業(yè)績報告）腫瘤領域也是君實生物重點布局方向。腫瘤領域適應癥方面，對特瑞普利單抗進行了鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌等多種適應癥的拓展研究；靶點方面，君實生物則重點布局了TIGIT、Trop2、PARP等熱門靶點。除腫瘤領域外，君實生物在代謝疾病、自身免疫疾病、神經系統(tǒng)領域也有布局，感染類疾病領域也成為其布局的新方向。此外，2020年7月，君實生物與Revitope Oncology合作研發(fā)新一代T細胞嵌合活化腫瘤免疫療法。可以看出，在布局方面君實生物更多的是“求新”。腫瘤領域的火熱凸顯出非腫瘤領域機會更多。相比于百濟神州主攻腫瘤領域，信達生物除了在腫瘤領域方面有所布局外，在非腫瘤管線更“下功夫”，其領域涵蓋自身免疫、新陳代謝、心血管和眼科。
圖?|?信達生物在研管線（來源：信達生物2020年業(yè)績報告）目前信達生物的管線中布局了23款產品，其中4款獲批上市、5款處于注冊或關鍵臨床階段、14款處于臨床一期或二期不同階段。23款產品涵蓋單克隆抗體、雙抗、小分子、細胞治療等領域。在IO領域，信達生物更是布局了CD47、TIGIT、LAG-3等多個熱門靶點。再鼎醫(yī)藥也選擇了在腫瘤、抗感染和自體免疫領域進行布局。腫瘤治療領域，再鼎醫(yī)藥同樣在卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌等領域進行了布局，其靶點也包含PD-1、PARP 1/2、HER2等熱門賽道。不過，再鼎醫(yī)藥產品類型更加多元化，布局了腫瘤電場治療，是為數不多的進入醫(yī)療器械領域的創(chuàng)新藥公司。
圖?|?再鼎醫(yī)藥在研管線（來源：再鼎醫(yī)藥官網）再鼎醫(yī)藥的產品管線中有21個候選藥物，包括17個處于臨床開發(fā)階段的產品、11個處于臨床后期開發(fā)階段的產品及5個已在美國獲批的產品。其擁有全球權利的內部開發(fā)產品管線增至7個，其中3個已處于全球臨床開發(fā)階段。此前，杜瑩曾透露，預計未來3-4年，再鼎醫(yī)藥將有10個產品在中國實現商業(yè)化。微芯生物在早期研發(fā)的靶點選擇上主要圍繞代謝性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤三個治療領域。
圖?|微芯生物在研管線（來源：微芯生物2020年年度報告）在不同領域的靶點選擇上，微芯也同樣選擇了熱門靶點。代謝疾病領域的核受體激動劑，橫跨代謝和免疫性疾病領域的ASK1抑制劑，自身免疫領域的JAK家族抑制劑，抗腫瘤免疫領域的PD-L1口服小分子抑制劑等產品凸顯出微芯生物的多領域布局。基石藥業(yè)則建立了14款產品管線，其戰(zhàn)略布局重點為IO聯合療法和精準治療。在熱門賽道擁擠的情況下，基石藥業(yè)選擇在孤兒藥領域發(fā)力。用于治療胃腸道間質瘤和系統(tǒng)性肥大細胞增生癥的KIT和PDGFRα抑制劑Avapritinib (CS3007)、用于治療肝細胞癌的的FGFR4抑制劑CS3008、用于治療非小細胞肺癌和甲狀腺髓樣癌的RET抑制劑CS3009均獲得了FDA“孤兒藥”資格認定。
圖?|?基石藥業(yè)在研管線（來源：基石藥業(yè)官網）目前，基石藥業(yè)已有1款候選藥物獲得NDA批準、1款候選藥物已申請NDA，2款候選藥物正在進行NDA審核或準備，2款候選藥物正在進行關鍵性試驗。和黃醫(yī)藥選擇了腫瘤和免疫治療兩大領域。在腫瘤治療領域，和黃醫(yī)藥選擇了乳腺癌、胃癌、結直腸癌、膽管癌等實體瘤適應癥；在靶點方面，和黃醫(yī)藥并沒有選擇十分火熱的靶點，而是選擇了MET、VEGFR1/2/3、PI3K等靶點。
圖?|和黃醫(yī)藥在研管線（來源：和黃醫(yī)藥官網）目前，除了3款已實現商業(yè)化或已進入注冊階段的新藥項目外，和黃醫(yī)藥在研管線中還有6款創(chuàng)新候選藥物正處于臨床階段。Syk抑制劑、PI3Kδ抑制劑、FGFR1/2/3抑制劑和IDH1/2雙重抑制劑是和黃醫(yī)藥重點布局產品。另外，和黃醫(yī)藥還有5種創(chuàng)新腫瘤候選藥目前正在進行IND研究，預計將在未來12至18個月內進入臨床試驗。綜合7家公司產品管線布局來看，腫瘤領域成為“必選項”，其中的熱門靶點也是絕大多數公司都會選擇的方向。除腫瘤領域外，自身免疫疾病和代謝類疾病也成為“極熱”領域。當然，也有藥企選擇孤兒藥這種“極冷”領域。相同的領域、熱門的靶點、相似的適應癥范圍，預示著未來創(chuàng)新藥企之間的競爭將更加激烈；而選擇孤兒藥領域也就意味要面對市場小、病人難找等挑戰(zhàn)。
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