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雙抗大戰(zhàn)將至！誰在“死亡之組”？百濟、信達、康方誰將是全球第五款？安進走“彎路”后將如何破局？

時間：2021-05-27 08:44 │ 來源： E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1687

自從1986年全球第一個用于治療腎移植排斥的鼠源性單抗藥物Muromonab OKT3獲得美國FDA的上市批準，35年以來，單抗藥物已經(jīng)從第一代鼠源單抗（momab）、第二代人鼠嵌合型單抗（ximab）、第三代人源化單抗（zumab），發(fā)展到第四代全人源化單抗（mumab）。

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近年來，F(xiàn)DA每年批準的新藥中，抗體藥物占據(jù)了1/5。經(jīng)年積累下，F(xiàn)DA已成功批準了超過100款抗體藥物順利上市。
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01?“百抗”時代已經(jīng)來臨
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全球抗體藥物年銷售總額據(jù)悉已超過1600億美元，并且誕生了數(shù)個年銷售額超過50億美元的“超級重磅藥物”。
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雙抗通常指的是雙特異性抗體（bsAb，Bispecific Antibody）擁有兩種特異性抗原結合位點，可以同時與靶細胞與功能細胞相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷。雙特異性抗體在自然界并不存在，需要通過重組DNA技術或細胞融合技術人工制備。
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大部分雙抗藥物選擇腫瘤作為適應癥，腫瘤在適應癥的占比高達90%，其中實體瘤適應癥占比59%，血液腫瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比約8%；剩下的適應癥包括眼科疾病（AMD）、罕見病（血友?。┑?。
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相對應單抗的全面開花，雙抗目前獲批產(chǎn)品遠遠滯后于單抗。
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與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個特異性抗原結合位點，因而特異性更強、可較準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性，但雙抗藥物開發(fā)復雜性和技術壁壘更高，對于技術平臺和靶點選擇的適配性要求也有所提高。
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由于雙特異性抗體早期研發(fā)表達困難，穩(wěn)定性差，生產(chǎn)工藝復雜；需要篩選大量的不同雙特異性抗體分子后才確定了成藥分子，研發(fā)成本明顯高于抗；雙抗項目到靶點生物學、結構生物學、抗體工程、篩選策略，因此研發(fā)綜合實力較強的公司才有可能在雙抗藥物研發(fā)競爭中勝出。全球目前擁有最多雙抗研發(fā)管線的企業(yè)是 Roche，Amgen 和 Janssen。國內(nèi)企業(yè)方目前已經(jīng)布局雙抗藥物企業(yè)主要有康寧杰瑞、康方生物、信達生物和友芝友等。
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全球已有超過百款雙抗藥物處于國際多中心臨床階段，大約120種雙特異性抗體在不同臨床開發(fā)階段，但只有4個產(chǎn)品獲批上市。
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目前已獲批上市的四款產(chǎn)品分別為 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作為全球首個商業(yè)化的雙抗藥物Removab（catumaxomab），靶點為CD3/EpCAM，適應癥為惡性腹水，2009年首次在德國上市，后來因銷售不佳及副作用等原因于2017年退市。
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5月21日，F(xiàn)DA加快批準了強生旗下的楊森制藥研發(fā)的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治療經(jīng)FDA批準的測試確認的患有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者接受鉑類化療期間或之后發(fā)生了疾病進展，是全球第四個上市的雙抗，距離上一個雙抗獲批上市已有4年。
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02?單抗看靶點?雙抗看平臺
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藥物的靶點是具有重要生理或者病理功能，能夠與藥物相結合并產(chǎn)生藥理作用的生物分子及其特定的結合位點。在生物大分子藥物篩選發(fā)現(xiàn)過程中，靶點的選擇是藥物研發(fā)途徑中關鍵的第一步。
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據(jù)悉，全球目前有過千種單抗，對應約400個靶點的抗體藥物正在進行開發(fā)或已經(jīng)上市。其中在研的新靶點約300個。約有120個靶向免疫檢查點(Immune checkpoints)的抗體藥物，對應近870種單抗已經(jīng)處于臨床開發(fā)階段。
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全球目前已商業(yè)化抗體產(chǎn)品靶點相對集中，其中位居第一的就是PD-1/L1，之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23 ?p19、EGFR、CD19等熱門靶點。其中約36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶點。
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相對于單抗更看重靶點，雙抗則更關注平臺。
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雙特異性抗體通?？煞譃闊oFc區(qū)的非IgG樣雙抗和有Fc區(qū)的IgG樣雙抗。Fc片段的存留與雙抗藥物的滲透性、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等密切相關。
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無Fc區(qū)域的非IgG樣雙抗是將多個抗體片段結合在一個沒有Fc區(qū)域的分子上的雙抗。其優(yōu)點主要包括組織穿透能力強，結構簡單，缺乏Fc片段，僅通過抗原結合力發(fā)揮治療作用，免疫原性較低等，但存在半衰期較短的不足。
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第一代雙特異性抗體屬于無Fc區(qū)域的非IgG樣雙抗，其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager)，它結構簡單，由兩個scFv連接而成，但缺點也很明顯，就是半衰期短（僅2個小時），表達量低。因為半衰期短，所以在臨床上不得不使用一個泵持續(xù)給藥。好在BiTE的臨床給藥量低，不到普通抗體用量的十分之一，無形中解決了大量生產(chǎn)的難題。在克服各種困難后，第一個重組雙特異性抗體Blinatumomab（CD3/CD19 BiTE）終于在2014年12月獲FDA批準在美國上市，適應癥為淋巴細胞白血病，2020年銷售額為4.21億美元，凌滕醫(yī)藥在國內(nèi)引進此產(chǎn)品。
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具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗為通過將兩種特異性結合單元結合在單個多肽中或使用單個HL對，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗體片段和常規(guī)抗體分子融合的形式。其優(yōu)點主要包括FcRn的再循環(huán)機制提升藥物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺點在于存在輕重鏈錯配問題等。
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上世紀90年代Genentech的Paul Carter團隊發(fā)明了具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗knob-into-hole（KiH）結構的雙特異性抗體，成為第二代雙特異性抗體的典型代表。第二代雙特異性抗體有近似天然IgG的結構及穩(wěn)定性，在表達及下游工藝方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技術的Emicizumab （靶點factor IX and factor X bsAb）于2017年11月獲FDA批準成為第二個在美國上市的雙特異性抗體。適應癥為A型血友病，2020年銷售額為22.87億美元。
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錯配是指DNA一條鏈上的堿基與另一條鏈上相應的堿基呈現(xiàn)非互補性。在DNA雙螺旋結構中，總是存在腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）配對，鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）配對的原則。若出現(xiàn)A與C或G配對，或者T與G或C配對，則出現(xiàn)堿基錯配。
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具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗的重鏈、輕鏈錯配現(xiàn)象，對制備工藝提出了較大的挑戰(zhàn)。在單抗結構中，由于兩條重鏈和兩條輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結構。但雙抗的四條多肽鏈包括兩條重鏈和兩條輕鏈結構不同，組合時可隨機產(chǎn)生16種可能的結構組合。由于僅有一種為目標產(chǎn)物，這意味著錯配的其余產(chǎn)物均為無效產(chǎn)物甚至副產(chǎn)物，導致目標產(chǎn)物的分離難度大，最終產(chǎn)業(yè)化時生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)成本較高，雙抗的成品效率低、雜質(zhì)蛋白多。
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此外，F(xiàn)c片段具有免疫原性，可能引起非腫瘤依賴的T細胞激活，極端情況下產(chǎn)生“細胞因子風暴風險”，通常須對Fc區(qū)進行工程化改造。
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針對無Fc區(qū)的非IgG樣雙抗和有Fc區(qū)的IgG樣雙抗的半衰期短和重鏈、輕鏈錯配的問題，全球制藥巨頭紛紛設計出雙抗技術平臺。
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無Fc片段的非IgG樣雙抗技術平臺主要包括安進的BiTE平臺、賽諾菲的Nanobody平臺、MacroGenics的DART平臺、Affimed的TandAbs平臺、CytomX的平臺等。整體而言，無Fc片段的非IgG樣雙抗技術平臺能進入臨床階段的產(chǎn)品并不多。
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BiTE（BispecificT-cell Engager，雙特異性T細胞銜接器）由德國Micromet公司開發(fā)。2012年，Micromet被安進收購，后者獲得了BiTE技術。Blincyto（Blinatumomab）為基于BiTE平臺研發(fā)的雙抗藥物，2020年12月在國內(nèi)上市，百濟神州擁有中國權益。
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針對半衰期短的問題，安進進一步設計了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。與BiTE不同，HLE BiTE將Fc結構融入了BiTE中，本質(zhì)是將無Fc端的非IgG樣雙抗分子轉(zhuǎn)變?yōu)橛蠪c端的雙抗分子，提升雙抗分子量并借助FcRn在循環(huán)作用，延長了藥物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的藥物如AMG160（CD3/PSMA）、AMG199（CD3/MUC17）、AMG427（CD3/FLT3）、AMG757（CD3/PSMA）、AMG910（CD3/CLDN18.2）等正處于臨床階段。
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2021年3月，安進終止了三款雙抗產(chǎn)品臨床試驗，分別是AMG701（BCMA/CD3）、AMG 673（CD33/CD3）和AMG 596（EGFRIII/CD3）。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子，AMG701進展已經(jīng)到達臨床II期也被腰斬。
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AMG701和AMG 673的終止，在一定程度上為在研的企業(yè)提醒：激活T細胞的風險是一定要慎重考慮的，對雙抗半衰期的延長把握更是要慎之又慎！
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AMG 673（CD33/CD3）雖然終止了，但是原BITE產(chǎn)品線上的AMG 330還在堅持，也是安進目前原BITE產(chǎn)品線上的目前在臨床研發(fā)階段的唯一產(chǎn)品了。通常而言，同一個研發(fā)平臺研發(fā)的批量產(chǎn)品通常都會有共性的缺點，暫時來看原BITE平臺的短板還在影響著HLE-BiTE的研發(fā)。
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雖然安進收購BITE技術平臺后上市了Blinatumomab，但是Blinatumomab業(yè)績一般，原BITE產(chǎn)品線上的產(chǎn)品只剩下1個在掙扎。由此可見安進2012年以11.6億美元現(xiàn)金收購Micromet是虧大了。本以為安進在雙抗領域占了先手，目前來看是賽道選對了，但買錯了技術平臺。
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值得關注的是，在安進停止了雙抗AMG701的研發(fā)后，今年5月輝瑞宣布AMG701同靶點的BCMA/CD3雙抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期臨床試驗因為發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷而暫停招募患者。此前一期臨床中elranatamab的應答率高達83%，II期試驗是原計劃是作為加速審批上市的主要根據(jù)。
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BCMA是MM最重要的靶點之一，也是CAR-T這個高度危險療法第二個有上市產(chǎn)品的靶點。可以忍受CAR-T轟炸的靶點只有CD19和BCMA。CD3是T細胞表面TCR復合物的組份受體之一，CD3是目前已經(jīng)上市的3個雙抗中的2個的靶點之一，也是目前國內(nèi)外雙抗大部分在研企業(yè)抱住不放的靶點。
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BCMA/CD3的靶點組合會不會是死亡之組還有待觀察。

圖片

表?產(chǎn)品進入臨床階段的雙抗平臺
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針對有Fc片段的IgG樣雙抗，技術平臺主要包括羅氏的KiH平臺和CrossMab平臺、艾伯維的DVD-ig平臺、禮來的Orthogonal Fab IgG平臺、Zymeworks Inc 的EFECT平臺等。隨著雙抗藥物發(fā)展的持續(xù)升溫，一批國內(nèi)制藥企業(yè)也相繼建立了雙抗技術平臺，如友芝友的YBODY平臺，岸邁生物的FIT-Ig平臺，康寧杰瑞的FIT-Ig平臺、藥明生物的Wuxibody平臺、君實生物的TEAC、和鉑醫(yī)藥的HBICETM平臺等。
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2020年，信達生物與羅氏達成 20 億美元合作，開發(fā)通用 CAR-T 療法和 TCB 雙特異性抗體。同年11月，羅氏首次在華啟動了雙抗 Glofitamab 臨床試驗，該雙抗來源于羅氏的 TCB 技術平臺。
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百濟神州則于2018年底從Zymeworks公司引進的靶向HER2的雙特異性抗體zanidatamab(ZW25)，并于2020年在中國申報臨床。同年11月，Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性藥物資格，用于先前接受過治療的HER2基因擴增的膽道癌患者。
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全球第四個上市的雙特異性抗體Rybrevant所依托的平臺是DuoBody?技術平臺。2012年7月，總部位于丹麥哥本哈根的Genmab與楊森制藥公司（Janssen Biotech，Inc.）建立了合作關系，以使用Genmab的DuoBody?技術平臺創(chuàng)建和開發(fā)雙特異性抗體。Rybrevant的生產(chǎn)和開發(fā)將遵循楊森與Genmab針對DuoBody?技術平臺使用的許可協(xié)議。
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2016年8月，Gilead與Genmab達成了合作協(xié)議，將向Genmab公司支付最高超過3億美元的費用（包括500萬美元預付款以及2.77億美元里程碑付款），利用后者的DuoBody平臺開發(fā)治療HIV的雙特異性抗體藥物，但是截止至2021年，暫無產(chǎn)品上臨床。
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2020年6月10日，艾伯維和Genmab宣布達成合作，共同開發(fā)Genmab公司的三款下一代雙特異性抗體產(chǎn)品，包括CD3/CD20雙抗epcoritamab（目前正在進行B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗）、CD37雙表位雙抗GEN3009、CD3/5T4雙抗。
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2021年5月，諾和諾德的Mim8在華獲批臨床。與全球首款由羅氏開發(fā)的A型血友病雙特性抗體emicizumab類似，Mim8同樣是一款靶向FIXa和FX的雙特異性抗體，以模擬出FVIII人體內(nèi)的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平臺進行開發(fā)的，先分別初步篩選出抗FIXa和抗FX抗體，然后進行多次系統(tǒng)突變優(yōu)化迭代，共分析了30000多種雙特異性抗體，與Emicizumab早期篩選40000多種組合的工作量有過之無不及。
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03 聯(lián)合療法成為雙抗新出路？
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2021年面臨挫折的還有雙抗明星PD-L1/TGF-β雙抗M7824，2021年可謂M7824的滑鐵盧。3月16日，德國默克宣布其PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）二線治療膽管癌Ⅱ期臨床未達到主要終點，宣告失敗。
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此前，在1月15日，M7824治療接受過免疫檢查點抑制劑（ICB）后疾病進展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤患者的Ⅱ期研究未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。五天后，M7824再次折戟于挑戰(zhàn)Keytruda的非小細胞肺癌的Ⅲ期研究，未能達到PFS的預設終點。
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目前國內(nèi)不少藥企跟進了PD-L1/TGF-β雙抗組合的布局，包括君實生物、恒瑞醫(yī)藥、創(chuàng)勝集團、普米斯生物、友芝友生物、南京維立志博生物、和鉑醫(yī)藥、樂普生物等，其中君實生物獨創(chuàng)的PD-1/TGFβ雙抗JS201的臨床實驗申請（IND）剛在上個月獲得NMPA受理。
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目前在研雙抗的熱門靶點組合還有PD-L1/CTLA-4，這是因為單抗的聯(lián)合療法已經(jīng)被指南所認可：BMS推出的伊匹單抗（CTLA-4）和納武單抗（PD-1）的聯(lián)合療法可促使受試者ORR大幅改善。在美國，F(xiàn)DA已批準同時使用納武單抗和伊匹單抗治療用于腎細胞癌（RCC）的一線治療（2018年4月），及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或dMMR（有錯配修復缺陷）結直腸癌（CRC）的二線治療（2018年7月）。
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聯(lián)合療法有可能增加不良反應比率，雙抗有望降低不良反應率。
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在一項名為CheckMate 067的三期臨床研究中，PD-1單藥治療組的3-4級不良反應比例為22%，CTLA-4單藥治療組的3-4級不良反應比例為28%，而聯(lián)合用藥組（O藥+Y藥）3-4級不良反應比率升高至59%?？捣缴锏腁K104（PD-1/CTLA-4）臨床研究顯示，AK104安全性與PD-1或PD-L1單藥療法相當，顯著低于聯(lián)合療法的毒性?？祵幗苋鸱浅Ｓ锌赡艹蔀樵摪悬c組合首家在國內(nèi)上市的企業(yè)。


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